Antipsihotičko djelovanje;

Liječenje

MEHANIZMI DJELOVANJA

Derivati ​​pirimidina

Derivati ​​1,4-benzodiazepina

Derivati ​​supstituiranog benzamida

Neuroleptici blokiraju D-dopaminske D-receptore i a-adrenoreceptore, neki lijekovi u ovoj skupini su također antagonisti M-kolinergičkih receptora, H1-receptori histamina i serotoninski 5-HT receptori2, aktiviraju 5-HT receptore1.

U prvom trenutku korištenja neuroleptika, pružajući globalni antipsihotički učinak, nediferencirani i ravnomjerno eliminiraju akutne manifestacije psihoze (strah, agresija, konfuzija, manija), što fenomenološki podsjeća na učinak šok terapije. Zatim, u razdoblju od nekoliko dana ili tjedana, razvija se selektivno antipsihotično djelovanje, koje cilja na pojedinačne ciljane simptome psihoze. U isto vrijeme, neuroleptici oslabljuju i psihoproduktivne i negativne simptome psihoze. One smanjuju halucinacije, zablude, poteškoće u programiranju adekvatnog ponašanja, stereotipne (nehotično ponavljanje ponavljajućih, besciljnih, uskraćenih izražajnih pokreta). Neuroleptici s aktivirajućim učinkom djeluju antidepresivno, poboljšavaju kognitivnu aktivnost, smanjuju autizam (uranjanje u svijet osobnog iskustva s aktivnim odvajanjem od vanjskog svijeta), mentalnu inertnost i katatoniju (dugotrajno očuvanje neugodnih položaja za pacijente), vraćanje komunikacijskih vještina, apstraktno razmišljanje.

Za organizaciju mentalnih aktivnosti od velike su važnosti dopaminergični sinapsi mozga. Postoji nekoliko dopaminergičkih puteva:

· Nigrostpriarnaya sustav - aksoni neurona crne supstance srednjeg mozga, koji formiraju sinapse u striatumu; sadrži 80% dopamina, regulira protok informacija u korteks velikih hemisfera i motoričke sposobnosti;

· Mezolimbički sustav - put od srednjeg do limbičkog sustava, regulira emocionalno-motivacijski odgovor;

· Mesokortikalni sustav - projekcija iz srednjeg mozga u korteks frontalnog režnja, sudjeluje u oblikovanju adekvatnog ponašanja, pojedinačnih programa ponašanja i akcijskog plana;

• Tuberoinfundibularni sustav - projekcija iz hipotalamusa u hipofizu, kontrolira izlučivanje prolaktina i hormona rasta.

Dopamin receptori su također smješteni u okidačkoj zoni središta povraćanja, a njihovo uzbuđenje uzrokuje povraćanje.

Psihoza nastaje kršenjem aktivnosti nongastrijskog, mezolimbičkog i mezokortikalnog sustava. U dopaminergičkim sinapama, oslobađanje dopamina putem presinaptičkih terminala se povećava, njegov unos neurona i oksidacija do smanjenja norepinefrina (aktivnost dopamin-β-hidroksilaze se smanjuje). Hiperfunkcija dopaminergičkih sinapsi kaudatne jezgre narušava odabir informacija koje se šalju u korteks (normalno, jezgre rostala ovog bazalnog ganglija prenose samo bitne informacije u korteks i potiskuju slične interferencije). Došlo je do poplave svijesti sa sekundarnim informacijama s poremećajem adekvatnog odgovora, pažnje i percepcije. Akumulacija dopamina u ventralnim jezgrama kaudatne jezgre dovodi do motoričkog automatizma. Povećana podražljivost dopaminergičkih sinapsi limbičkog sustava očituje se neodgovarajućim odgovorom.

Neuroleptici imaju sličnost rendgenske kristalografske strukture s dopaminom i, kompetitivnim načelom, blokiraju dopaminske receptore, uglavnom D2-(blokada oko 70% receptora potrebna je za kliničko poboljšanje). Derivati ​​tioksantena zajedno s D2-receptori blok D1-receptore. Za razvoj 1960-ih. Dopaminski koncept patogeneze shizofrenije i antipsihotičkog djelovanja neuroleptika Švedski znanstvenik Arvid Carlson 2000. godine dobio je Nobelovu nagradu.

Kao što znate, D1-receptori nigrostriatalnog sustava aktiviraju adenilat ciklazu, što povećava proizvodnju cAMP. D2-receptori, naprotiv, inhibiraju adenilat ciklazu i inhibiraju sintezu cAMP; povećavaju izlaz kalijevih iona iz neurona i smanjuju propusnost kalcijevih kanala. Ti su receptori koncentrirani u nigrostriarnim, mezolimbičkim regijama, hipotalamusu, prednjem režnju hipofize i okidačkoj zoni emetičkog središta. D3- i D4-receptori imaju presinaptičku lokalizaciju u različitim dijelovima mozga.

Blokada neuroleptičkih pretjerano uzbuđenih dopaminskih receptora potiskuje povećanu aktivnost limbičkog sustava, vraća sposobnost kaudatne jezgre da potisne interferirajuće informacije i regulira dobrovoljne pokrete. Razmotrite trajanje blokade D2-dopaminske receptore. U ovom slučaju, što je blokada kraća, to je više dopamina u stanju obavljati fiziološke funkcije. Atipični antipsihotici s kratkim efektom blokiranja slabe negativne simptome psihoze. Nasuprot tome, klorpromazin, dugotrajno blokiranje D2-mogu uzrokovati neuroleptički sindrom.

Antipsihotičko djelovanje neuroleptika također je posljedica interakcije sa serotoninskim receptorima. Blokada 5-HT receptora2korteks slabi negativne simptome deficita psihoze, agresivnosti, depresije, poboljšava kognitivne funkcije i uspavani san. Blokada 5-HT receptora2C uzrokuje anti-anksiozni učinak, povećava apetit. Aktivacija 5-HT receptora1pojačava antipsihotičko djelovanje, smanjuje negativne simptome, depresivne i ekstrapiramidne poremećaje.

Antipsihotički lijekovi

Antipsihotički lijekovi ili antipsihotici su psihotropni lijekovi namijenjeni prvenstveno za liječenje psihotičnih poremećaja; njihovo tradicionalno ime su antipsihotici.

Povijest i opća obilježja

Prije otkrivanja neuroleptika, lijekovi biljnog podrijetla (belladonna, henbane, opijati), bromidi, intravenozni kalcij i narkotički san korišteni su uglavnom za liječenje psihoze. U kasnim 40-ima 20. stoljeća u liječenju psihoze korištene su litijeve soli i antihistamini. Osim toga, korištena je inzulinska i elektrokonvulzivna terapija, kao i psiho-hirurška (lobotomija).

Prvi antipsihotik bio je klorpromazin (aminazin) koji je 1950. sintetiziran kao antihistaminik; njegova učinkovitost otkrivena je 1952. godine tijekom preliminarnih ispitivanja. Aminazin je ušao na tržište i od 1953. godine naširoko se koristi za poboljšanje anestezije i kao sedativa, uključujući šizofreniju. Alkaloidni rezerpin također je korišten kao neuroleptički lijek, koji je zbog svoje relativno niske antipsihotičke aktivnosti ustupio mjesto učinkovitijim lijekovima. Godine 1958. pojavili su se drugi antipsihotici prve generacije: haloperidol, trifluoperazin (triftazin), tioproperazin (Mazeptil) i drugi.

Pojam "neuroleptici" (antičko-grčki. Νευρον - živac, živčani sustav; antičko-grčki. Ληψη - zadržavanje) često se koristi kao naziv antipsihotičkih lijekova prve generacije - takozvani tipični (klasični) antipsihotici. Izraz "neuroleptici" predložen je 1967. godine, kada je razvijena klasifikacija prvih psihotropnih lijekova, a odnosi se uglavnom na lijekove koji imaju ne samo izražen antipsihotički učinak, već često mogu uzrokovati njihove karakteristične neurološke (ekstrapiramidne) poremećaje - neuroleptički parkinsonizam, akatizija Posebno, ove nuspojave se često javljaju na pozadini uzimanja antipsihotika kao što su haloperidol, aminazin i triftazin, a često i sa Stvaraju ih mentalne nuspojave: depresija, izražen strah i tjeskoba, emocionalna ravnodušnost.

U početku se čak smatralo da je razvoj antipsihotičnog učinka nemoguć bez pojave ekstrapiramidalnih poremećaja i da se terapijski učinak može korelirati i mjeriti težinom ovih neuroloških nuspojava. Međutim, kasnije su se pojavili lijekovi iz nove serije: klozapin, risperidon, olanzapin, kvetiapin, amisulpride, ziprasidon, aripiprazol, itd., Koji rjeđe uzrokuju nuspojave tipične za tipične neuroleptike (prvenstveno u neurološkom području). Pojava ovih lijekova, zvanih atipični antipsihotici (atipični antipsihotici), dovodi u pitanje sam termin "antipsihotik" u svom prethodnom smislu. Umjesto toga, izraz "antipsihotici" se često koristi u odnosu na te lijekove.

Prije su se neuroleptici nazivali "glavnim trankvilizatorima" (glavnim trankvilizatorima), ili "atrakticima" (ataractics), zbog izraženog sedativnog, hipnotičkog i smirivanja-anti-anksioznog učinka i specifičnog stanja ravnodušnosti prema vanjskim podražajima ("ataraxia"). Ovo ime je zastarjelo jer svi antipsihotici nemaju sedativni i hipnotički učinak, a neki od njih, naprotiv, imaju čak i aktivirajući, disinhibirajući i energizirajući učinak, osobito u malim dozama.

Godine 1968. pojavio se klozapin, predak skupine atipičnih neuroleptika, gotovo bez izazivanja ekstrapiramidalnih nuspojava, a krajem 1980-ih - početkom 1990-ih drugi atipični antipsihotici. Međutim, nakon što je osam od 16 pacijenata umrlo u Finskoj sedamdesetih godina prošlog stoljeća i razvili agranulocitozu dok su uzimali klozapin, taj je lijek uklonjen s američkog tržišta, iako se još uvijek koristio u drugim zemljama. Godine 1990. prešao je u prodaju u SAD-u, jer je utvrđeno da je učinkovit u shizofrenim psihozama rezistentnim na terapiju, a manje je vjerojatno da će izazvati nuspojave karakteristične za druge antipsihotike.

U skladu s najnovijim podacima, podjela antipsihotika na tipično i atipično, na temelju njihovog farmakološkog djelovanja, možda će se morati ponovno razmotriti, budući da se atipični antipsihotici značajno razlikuju po principu djelovanja, učinkovitosti i nuspojavama.

svjedočenje

Glavno svojstvo antipsihotika je sposobnost učinkovitog djelovanja na produktivne simptome (iluzije, halucinacije i pseudohalucinacije, iluzije, mentalne poremećaje, poremećaje u ponašanju, psihotičnu agitaciju i agresivnost, maniju). Osim toga, antipsihotici (osobito atipični) često se propisuju za liječenje depresivnih i / ili negativnih (deficijentnih) simptoma (apato-abulija, emocionalno izravnavanje, autizam, desocijalizacija itd.). Ipak, neki izvori su izrazili sumnju u sposobnost ovih agensa da utječu na simptome deficita u izolaciji od produktivnih: nije bilo studija o učinkovitosti atipičnih antipsihotika u odnosu na prevladavajuće negativne simptome. Pretpostavlja se da oni eliminiraju samo tzv. Sekundarne negativne simptome zbog smanjenja zabluda i halucinacija kod psihotičnih pacijenata, smanjenja ljekovitog parkinsonizma kada se prevede s tipičnog neuroleptika na atipično ili smanjenje depresivnih simptoma.

Široko se primjenjuju atipični antipsihotici, uključujući i bipolarni afektivni poremećaj.

Prema uputama Američke psihijatrijske udruge, antipsihotici se ne smiju koristiti kao lijekovi prvog izbora za liječenje bihevioralnih i psiholoških simptoma demencije. Također, antipsihotici se ne smiju propisivati ​​kao lijekovi prvog izbora za nesanicu. U pravilu, dva ili više antipsihotika ne smiju se propisivati ​​za određene poremećaje u isto vrijeme (osim u slučaju tri neuspješna pokušaja monoterapije, kao i slučajeva kada se drugi lijek propisuje na pozadini postupnog smanjenja prve doze).

Istovremena primjena dva neuroleptika s pretežno antipsihotičnim učinkom (na primjer, haloperidol + trifluoperazin ili haloperidol + mazeptil) ili dva lijeka sa sedativnim učinkom (na primjer, klorpromazin + tizerzin ili tizerzin + klorprotiksen) je neprihvatljiva. U isto vrijeme, tri ili više antipsihotika ne smiju se koristiti ni pod kojim okolnostima. Atipični i tipični antipsihotici ne smiju se davati istodobno, osim u kratkim razdobljima promjene liječenja.

Mehanizam djelovanja i glavni učinci

Svi poznati antipsihotici danas imaju zajednički mehanizam antipsihotičnog djelovanja, jer smanjuju prijenos živčanih impulsa u onim sustavima mozga gdje je dopamin predajnik živčanih impulsa:

  • Mezolimbički put. Smanjenje dopaminergičkog prijenosa na taj način nužan je uvjet za antipsihotičko djelovanje, što podrazumijeva uklanjanje produktivnih simptoma (iluzije, halucinacije, itd.).
  • Mesokortikalni put. Smatra se da smanjenje razine dopamina u mezokortikalnom području dovodi do pojave takvih simptoma shizofrenije kao negativnih poremećaja (izglađivanje afekta, apatije, govornog siromaštva, anhedonije, desocijalizacije itd.) I kognitivnih oštećenja (nedostatak pažnje, radna memorija, izvršne funkcije). Blokada dopaminskih receptora u mezokortikalnom putu s korištenjem tipičnih antipsihotika često dovodi - osobito tijekom dugotrajne terapije - do povećanja negativnih poremećaja, povećanja kognitivne disfunkcije i poremećaja viših integrativnih funkcija mozga.
  • Nigrostriativni put. Blokada dopamina na taj način dovodi do neuroloških nuspojava tipičnih za neuroleptike (ekstrapiramidni poremećaji): (Parkinsonova bolest, akatizija, distonija, tremizam čeljusti, salivacija, akutna i kasna diskinezija) opaženi su u više od 60% slučajeva s liječenjem tipičnim antipsihoticima.
  • Tuberoinfundibularni put (limbički sustav - hipotalamus - hipofiza). Blokiranjem receptora za hipofizni dopamin, neuroleptici dovode do povećanja razine hormona-prolaktina (hiperprolaktinemije), što može uzrokovati niz drugih nuspojava: galaktoreja, ginekomastija, menstrualni poremećaji, spolna disfunkcija, depresija, povećan rizik od osteoporoze, rizik od razvoja onkološke patologije, neplodnost, neplodnost, depresija, onkološka patologija, sterilitet Djelujući na hipotalamus, neuroleptici također inhibiraju izlučivanje kortikotropina i somatotropnog hormona.

Smanjenje prijenosa impulsa u dopaminskim neuronima zone okidača i centra za povraćanje daje antiemetički učinak svojstven mnogim antipsihoticima.

Za sve suvremene antipsihotike tipičan je fenomen tzv. "Antipsihotičkog praga", ispod kojeg se ne ostvaruje antipsihotičko djelovanje i pojavljuju se samo nespecifični učinci - hipnotički, sedativni i anti-anksiozni ili, naprotiv, aktiviranje i dezinhibiranje, kao i antiemetika. Za antipsihotično djelovanje potrebna je blokada dopaminergičke aktivnosti od najmanje 65% (prvenstveno D2-tip receptora); povećanje prolaktina se događa kada se blokira 72% ili više receptora; ekstrapiramidalni poremećaji - s blokadom od 78% ili više. Prema drugima, ove brojke su 60-65%, 75% i 80%, respektivno. Rezultirajući raspon (blokada 60-80% dopaminskih receptora) čini takozvani "terapeutski prozor" koji omogućuje, s jedne strane, postizanje terapijskog učinka, as druge - izbjegavanje hiperprolaktinemije i ekstrapiramidalnih poremećaja.

Skupina tipičnih antipsihotika prvenstveno utječe na dopaminske receptore; atipična skupina utječe na metabolizam dopamina u manjoj mjeri, u većoj mjeri - na metabolizam serotonina i drugih neurotransmitera; prema tome, manje je vjerojatno da će uzrokovati ekstrapiramidne poremećaje, hiperprolaktinemiju, neuroleptičnu depresiju, kao i negativne simptome i neurokognitivni deficit.

Blokada acetilkolinskih receptora povezana je s antikolinergičkim nuspojavama nekih antipsihotika: mogućnost kognitivnog oštećenja, suha usta, konstipacija, zadržavanje mokraće, tahikardija, poremećaji termoregulacije, oštećenje smještaja, povećani intraokularni tlak, povećan broj otkucaja srca. Možda razvoj pospanosti, zbunjenosti. Manje je vjerojatno da će neuroleptici s antikolinergičnom aktivnošću uzrokovati ekstrapiramidalne poremećaje, budući da su dopaminergički i kolinergički sustavi antagonistički: blokada muskarinskih acetilkolinskih receptora tipa I (M)1-kolinergičkih receptora) dovodi do aktivacije dopaminergičkog prijenosa.

5-HT blokada1A receptor uzrokuje antidepresivni i anksiolitički (anti-anksiozni) učinak nekih antipsihotika; 5-HT blokada2A - sprječavanje ekstrapiramidalnih poremećaja i smanjenje negativnih simptoma.

U nizu brojnih publikacija zapadnih istraživača dokazana je povezanost između propisivanja antipsihotika (starih, tipičnih i novih, atipičnih) i iznenadne srčane smrti. Drugi autori napominju da je značajan rizik od kardiovaskularnih bolesti, rizika od infarkta miokarda i moždanog udara pri uzimanju antipsihotika posebice posljedica njihovog utjecaja na metabolizam lipida s visokim opterećenjem lijekom. Dislipidemija i oštar porast tjelesne težine tijekom uzimanja antipsihotika također mogu potaknuti nastanak dijabetesa tipa 2.

Osobito visok rizik od kardiovaskularnih poremećaja u bolesnika koji primaju kombiniranu terapiju s tipičnim i atipičnim neurolepticima. Atipični antipsihotici imaju veću vjerojatnost da uzrokuju moždani udar i dijabetes nego što je tipično i uzrokuju veće povećanje tjelesne težine u usporedbi s haloperidolom. Dugotrajnom primjenom tipičnih neuroleptika iz skupine fenotiazina (aminazin, triftazin, teasercin, tioridazin itd.) Može se razviti kronično hipotenzivno stanje koje dovodi do trajne ishemije miokarda.

Tipični neuroleptici smanjuju prag konvulzivne spremnosti, mogu dovesti do razvoja epileptičkih napadaja. Moguće su alergijske reakcije na koži, fotoosjetljivost.

Mnogi antipsihotici (prvenstveno derivati ​​fenotiazina) imaju hepatotoksični učinak, uključujući razvoj kolestatske žutice, zbog složenih (fizikalno-kemijskih, autoimunih i izravnih toksičnih) učinaka na jetru, koji se u nekim slučajevima mogu pretvoriti u kronično oštećenje jetre s oštećenjem metabolizma enzima. "Slab metabolizam" - "loš" metabolizam.

Kod starijih osoba, antipsihotici uzrokuju povećanje rizika od upale pluća za 60%.

Kognitivni učinak

Na temelju podataka dobivenih iz otvorenih istraživanja pretpostavljeno je da su atipični antipsihotici učinkovitiji od tipičnih u liječenju neurokognitivne insuficijencije. Međutim, nema uvjerljivih dokaza o utjecaju atipičnih antipsihotika na neurokognitivna oštećenja, mnoge provedene studije otkrivaju metodološku slabost (prema P. Harvey, R.S. Keefe). U dvogodišnjem dvostruko slijepom RCT-u, izgrađenom s prethodnim metodološkim pogreškama, M.F. Green i sur. usporedili učinke haloperidola u niskim dozama i risperidonu; nisu zabilježene značajne razlike u indeksima koji odražavaju funkcionalno stanje verbalne memorije. U dvostruko slijepoj RCT, koju je proveo R.S. Keefe i sur., Pokazalo se da terapija haloperidolom u niskim dozama i olanzapinom ima pozitivan učinak na neurokognitivne pokazatelje, ali nije bilo značajnih razlika između lijekova.

Kao što neki promatrači ističu, pozitivan kognitivni učinak koji se pripisuje samo novim lijekovima zabilježen je u malim korporativnim istraživanjima. Glavna studija kognitivnog učinka u nezavisnoj studiji CATIE pokazala je da i perfenazin i novi alati imaju isti i mali učinak na ublažavanju kognitivnih deficita. I u studiji iz 2007. godine pokazano je da poboljšani pokazatelji mogu nastati zbog prilagodbe pacijenata ponovljenim testovima, što predstavlja učinak učenja (efekt engleske prakse).

Pitanje učinaka antipsihotika generacije 1 i 2 na kognitivnu sferu i dalje je kontroverzno; Kako bi se stvorili adekvatni metodi za mjerenje kognitivnih pokazatelja u shizofreniji i dosljedno traženje terapijskih metoda, Sveučilište Kalifornije, zajedno s NIMH-om, izradilo je projekt MATRICS (Istraživanje mjerenja i liječenja za poboljšanje kognitivnih sposobnosti u shizofreniji, istraživanje za mjerenje i terapiju za poboljšanje kognitivne sfere u shizofreniji).

klasifikacija

Među tipičnim antipsihoticima koji emitiraju:

  1. Sedativi (odmah nakon uzimanja imaju inhibitorni učinak): levomepromazin, klorpromazin, promazin, klorprotiksen, alimemazin, peritsiazin, itd.
  2. Upečatljiv, tj. Sa snažnim globalnim antipsihotičnim djelovanjem: haloperidol, zuklopentixol, pipotiazin, tioproperazin, trifluoperazin, flufenazin.
  3. Dezinfekcija, to jest, disinhibirajuće, aktivirajuće djelovanje: sulpirid, karbidin, itd.

Prema drugoj klasifikaciji, može se identificirati:

    Fenotiazini i drugi triciklički derivati:

  • s jednostavnom alifatskom vezom (klorpromazin, levomepromazin, promazin, alimemazin), imaju svojstvo snažnog blokiranja adrenergičkih receptora i acetilkolinskih receptora, izraženog sedativnog i umjerenog antikolinergičnog djelovanja i umjerene sposobnosti da uzrokuju ekstrapiramidne poremećaje;
  • s piperidinskom jezgrom (peritsiazin, pipotiazin, tioridazin), imaju umjereni antipsihotički učinak, umjerene ili blage ekstrapiramidalne i neuroendokrine nuspojave, izražen antikolinergički učinak i umjeren sedativ;
  • s piperazinskom jezgrom (trifluoperazin, frenolon, tioproperazin, perfenazin, proklorperazin, flupenazin), snažno blokiraju dopaminske receptore, slabo adrenergičke receptore i acetilkolin; blagi sedativni i antikolinergički učinci, izražena sposobnost izazivanja ekstrapiramidalnih nuspojava.
  • Derivati ​​tioksantena (zuklopentixol, flupentiksol, klorprotiksen), čije djelovanje je približno isto kao fenotiazini s piperidinskom jezgrom.
  • Supstituirani benzamidi (amisulpride, sulpirid, sultoprid, tiaprid) djeluju analogno fenotiazinima s piperidinskom jezgrom.
  • Derivati ​​butirofenona (benperidol, haloperidol, droperidol, trifluperidol), učinak je približno isti kao fenotiazini jezgre piperazina.
  • Derivati ​​dibenzodiazepina (kvetiapin, klozapin, olanzapin).
  • Derivati ​​benzisoksazola (risperidon).
  • Derivati ​​benzizotiazolil piperazina (ziprasidon).
  • Derivati ​​indola (dikarbin, sertindol).
  • Derivati ​​piperazinil kinolinona (aripiprazol).
  • Ostatak preostalog dijela logora je naknadni pregled prema apt., piportil L4.

    Prednosti neuroleptika produljuju: stabilniju koncentraciju lijekova u krvi i prikladniji režim lijeka; mogućnost kontroliranog liječenja u bolesnika s nedostatkom usklađenosti; niži troškovi; bolja podnošljivost u bolesnika s gastrointestinalnim bolestima; mogućnost korištenja nižih doza korektora; nema sindroma povlačenja.

    Nedostaci neuroleptika-produljenja: potreba da se koriste korektori zbog toga što većina prolongova pripada skupini tipičnih neuroleptika; mogućnost invaliditeta tijekom dugotrajne uporabe tipičnih neuroleptika; uski spektar djelovanja (ne uklanjaju negativne simptome); nemogućnost brzog ublažavanja izraženih nuspojava u slučaju nepodnošenja lijeka; poteškoće u izračunavanju doza i manevarskih doza; ograničen izbor antipsihotika; dugo čekanje s očiglednom neučinkovitošću lijeka, što bi trebalo omogućiti izbjegavanje kombinacije različitih antipsihotika; potrebu za pažljivom kontrolom vremena posljednje injekcije lijeka.

    Interakcije lijekova

    Učinci pri interakciji s pojedinim klasama lijekova:

    • Antidepresivi. Međusobno poboljšanje djelovanja. Povišene razine tricikličkih antidepresiva u krvi koje proizlaze iz njihove kombinacije s neurolepticima mogu dovesti do M-antikolinergičkih učinaka (konstipacija, paralitička intestinalna opstrukcija, produljenje PQ i QT intervala na EKG-u), stoga je poželjno pratiti razinu antidepresiva u krvi. Postoji i rizik antiholinergičnog delirija. Triciklički antidepresivi također povećavaju razinu neuroleptika u krvi, što može dovesti do povećanja učestalosti nuspojava, osobito kada se koriste lijekovi s antikolinergičkim i sedativnim učincima ovisnima o dozi. Fluoksetin putem posrednih mehanizama može inhibirati dopaminergički prijenos, koji je također inhibiran antipsihoticima; pojačava ekstrapiramidalne nuspojave. Fluoksetin i drugi SIOZS mogu povećati razinu neuroleptika u krvi, što može dovesti do povećanih nuspojava neuroleptika općenito. Ireverzibilni inhibitori MAO također usporavaju metabolizam neuroleptika i povećavaju njihove nuspojave - povećane ekstrapiramidne poremećaje, arterijsku hipertenziju; Ne preporučuje se uporaba u kombinaciji.
    • Benzodiazepini. U kombinaciji s klozapinom benzodiazepini - respiratorna depresija. Kombinacija alprazolama s fluorofenazinom ili haloperidolom može povećati koncentraciju alprazolama u krvi. Ako je potrebno povećati sedativni učinak antipsihotika, bolje je ne povećavati njihovu dozu, nego dodati lijek u skupinu benzodiazepina.
    • Litijevi pripravci. Moguća hiperglikemija. Također je moguće pojačati ekstrapiramidalne nuspojave. Postoji rizik od encefalopatije: pospanost, hipertermija, konfuzija, ekstrapiramidni i cerebelarni simptomi. Encefalopatija se najčešće primjećuje kada se litij kombinira s haloperidolom, ali se također opisuje kada se litij kombinira s tioridazinom, perfenazinom i tioksantenom.

    1. Klasifikacija antipsihotika (neuroleptika)

    1 Derivati ​​fenotiazina: aminazina

    2. Derivati ​​butirofenona: haloperidol, droperidol

    3. Derivati ​​tioksantena: klorproksi

    Kod kršenja mentalne aktivnosti od velike je važnosti promijeniti glavne sustave medijatora u odgovarajućim strukturama mozga (retikularna formacija, limbički sustav, hipotalamus). Tako se mentalni poremećaji u shizofreniji (manija, delirij, halucinacije) javljaju kada je dopaminski sustav hiperfunkcionalan (povišene razine dopamina, povećavajući gustoću dopaminskih receptora). Emocionalni stres, anksioznost, strah povezani su s povećanom ulogom adrenergičnih, serotonergičkih sustava.

    Mehanizam antipsihotičnog djelovanja: blokada dopamina D2-receptora u mezolimbičkim strukturama mozga.

    Fenotiazini - velika skupina spojeva koji imaju sposobnost blokiranja dopamina D2-H-receptori histamina1-receptore, kao i M-kolinergične receptore,1-serotonin 5-HT adrenoreceptori2-receptore. Fenotiazini imaju višestruki učinak, uzrokujući višestruku blokadu središnjeg i vegetativnog živčanog sustava.

    Antipsihotički učinak. Aminazin potiskuje glavne manifestacije psihoze - halucinacije, obmane, agresivnost, a također smanjuje psihomotornu agitaciju, motoričku aktivnost. Ovo svojstvo svojstveno je samo neurolepticima i nije tipično za trankvilizatore i sedative.

    Neuroleptički učinak. Aminazin uzrokuje emocionalnu ravnodušnost, tj. potiskuje i negativne i pozitivne emocije zadržavajući jasnu svijest i kontakt; inhibira uvjetovanu refleksnu aktivnost i čak potiskuje refleks izbjegavanja opasnosti.

    Psiho-sedativni učinak. Sastoji se od opće depresije, smanjenja motoričke aktivnosti, orijentacijskih reakcija, pojave pospanosti. Taj je učinak povezan s blokadom histaminskih receptora i alfa-adrenoreceptora u retikularnoj formaciji moždanog stabla.

    Myorelaxing učinak. Aminazin smanjuje tonus skeletnih mišića, jer inhibira supraspinalnu regulaciju mišićnog tonusa zbog djelovanja na bazalne jezgre.

    Učinak pojačavanja. Jača i produljuje djelovanje tableta za spavanje, anestetika, antihistaminika i analgetika.

    Antiemetički učinak. Aminazin inhibira povraćanje i štucanje zbog blokiranja dopaminskih receptora u okidačkom području središta povraćanja. Lijekovi sprječavaju i ublažavaju povraćanje uzrokovano zračenjem i kemoterapijom malignih neoplazmi, predoziranja preparatima digitalisa itd.

    Hipotermalni učinak objašnjava se inhibicijskim učinkom na termoregulacijsko središte hipotalamusa (smanjenje proizvodnje topline) i širenje perifernih žila (povećanje prijenosa topline).

    Hipotenzivni učinak povezan je s inhibicijom hipotalamičkih centara s β-adrenergičkim blokiranjem i antispazmodičkim svojstvima aminazina, kao i sa supresijom kompenzacijskih vazokonstrikcijskih refleksa i smanjenjem snage srčanih kontrakcija.

    Antihistaminsko djelovanje povezano s blokadom H1-receptori histamina.

    Aminazin kroz blokadu dopaminskih receptora narušava kontrolu hipotalamusa za proizvodnju i oslobađanje hipofiznih tropskih hormona (povećava se izlučivanje prolaktina i smanjuje se kortikotropin, somatotropni hormon).

    M-antikolinergično djelovanje: smanjeno izlučivanje žlijezda, slabljenje gastrointestinalnog motiliteta, itd.

    1. Za liječenje različitih oblika shizofrenije, akutne psihoze, ozljeda mozga (za stvaranje mira).

    2. U praksi anestezije za pojačavanje djelovanja anestetika, tableta za spavanje, lijekova protiv bolova.

    3. S sindromom povlačenja alkohola.

    4. Kao antiemetik (povraćanje povezano s anestezijom, upotrebom citostatika, radijacijske terapije) i anti-mycotic lijekova.

    5. Stvoriti umjetnu hipotermiju (operacije na srcu, mozgu), kao i malignu hipertermiju.

    Ekstrapiramidalni poremećaji (Parkinsonov sindrom), koji se manifestiraju u obliku motoričkih poremećaja, tremora, ukočenosti mišića; povezane s blokadom dopaminskih receptora u neostriatumu.

    Uz dugotrajno imenovanje razvija depresiju.

    Afektivna stanja (loš osjećaj, glupost, suza).

    Katalepsija (od grčkog. Katalepsis - napad, zadržavanje), poremećaj kretanja - zamrzavanje osobe u svom posvojenom ili danom položaju

    Kada se daje parenteralno, može doći do smanjenja krvnog tlaka, sve do ortostatskog kolapsa.

    Kod produljenog liječenja pojavljuje se osip kože, može se razviti kontaktni dermatitis, fotosenzibilizacija.

    7. Endokrini poremećaji (obično reverzibilni): povećanje tjelesne težine, do pretilosti, poremećaj menstrualnog ciklusa, smanjenje potencije itd.

    8. Zbog stvaranja melanina, koža postaje žuto-smeđa ili crvenkasta. Ovaj pigment može se pojaviti u jetri, bubrezima, mozgu, mrežnici i rožnici.

    9. Glaukom, midrijaza, smetnje smještaja, suha usta, promuklost, poremećaj gutanja, konstipacija, kolestaza (blokada m-kolinergičkih receptora).

    11. Povrede vodljivosti.

    12. Povrede stvaranja krvi (leukopenija, anemija, trombocitopenija).

    13. Maligni neuroleptički sindrom - povećan tonus skeletnih mišića, hipertermija, fluktuacije krvnog tlaka, tahikardija, zbunjenost.

    Haloperidol je učinkovit antipsihotik i antiemetik. Za razliku od fenotiazina, praktički nema m-antikolinergičkih blokirajućih svojstava, a properties-adreno-blokirajuća svojstva su manje izražena.

    Nuspojave: parkinsonizam i drugi motorički poremećaji, pospanost, galaktoreja, poremećaji menstruacije, aritmije, neuroleptički maligni sindrom.

    Droperidol ima brz, snažan, ali kratkoročan učinak, ima izražene antipsihotičke, anti-emetičke učinke. Koristi se u praksi anestezije s fentanilom (neuroleptanalgezija). Ponekad se koristi za ublažavanje hipertenzivnih kriza.

    Klorprotiksen blokira dopamin, serotonin, histamin i adrenoreceptore. Kombinira umirujući i antipsihotički učinak s umjerenim antidepresivnim učinkom. Rijetko uzrokuje ekstrapiramidalne poremećaje.

    Antipsihotički lijekovi

    Antipsihotički lijekovi ili antipsihotici su psihotropni lijekovi namijenjeni prvenstveno za liječenje psihotičnih poremećaja; njihovo tradicionalno ime su antipsihotici.

    Sadržaj

    Povijest i opća obilježja

    Prije otkrivanja neuroleptika, lijekovi biljnog podrijetla (belladonna, henbane, opijati), bromidi, intravenozni kalcij i narkotički san korišteni su uglavnom za liječenje psihoze. U kasnim 40-ima 20. stoljeća u liječenju psihoze korištene su litijeve soli i antihistamini. Osim toga, korištena je inzulinska i elektrokonvulzivna terapija, kao i psiho-kirurgija (leukotomija). [1]

    Prvi neuroleptički agens bio je klorpromazin (aminazin) koji je 1950. sintetiziran kao antihistaminik; njegova učinkovitost otkrivena je 1952. godine pri provođenju preliminarnih ispitivanja; ušla je na tržište i od 1953. godine naširoko se koristi za poboljšanje anestezije i kao sedativa, uključujući i shizofreniju [2]. Alkaloidni rezerpin također je korišten kao neuroleptički lijek, koji je zbog svoje relativno niske antipsihotičke aktivnosti popustio učinkovitijim lijekovima [3].

    Pojam "neuroleptici" (starogrčki νευρον - živac, živčani sustav; starogrčki ληψη - zadržavanje) često se koristi kao ime prve generacije antipsihotičkih lijekova (otprilike 1950-1970). Pojam je predložen 1967. godine, kada je razvijena klasifikacija prvih psihotropnih lijekova [3]. Ime je povezano s razvojem neuroleptičkog sindroma (karakterističnih neuroloških i mentalnih nuspojava) kao posljedice uzimanja antipsihotika. Prema tome, pojam "neuroleptičkog agensa" odnosi se prvenstveno na lijekove koji imaju ne samo izraženu antipsihotičku aktivnost, već često mogu uzrokovati ekstrapiramidalne simptome. U početku se čak smatralo da je razvoj antipsihotičkog učinka nemoguć bez pojave ekstrapiramidalnih poremećaja i da se terapijski učinak može korelirati i mjeriti težinom ovih neuroloških nuspojava [4]. Lijekovi iz nove serije (klozapin, risperidon, olanzapin, kvetiapin, itd.), Koji se nazivaju atipičnim antipsihoticima, rjeđe uzrokuju nuspojave tipične za tipične neuroleptike.

    Ranije su se antipsihotici zvali i "glavnim sredstvima za smirenje" (glavnim sredstvima za smirenje), ili "ataraktikom" (ataraktikom), zbog izraženog sedativnog, hipnotičkog i smirivanja-anti-anksioznog učinka i specifičnog stanja ravnodušnosti prema vanjskim podražajima ("ataraxia"). Taj je naziv zastario, jer svi antipsihotici nemaju sedativni i hipnotički učinak, a neki od njih, naprotiv, imaju čak i aktivirajući, disinhibirajući i energizirajući učinak, osobito u malim dozama.

    Prvi atipični antipsihotik - klozapin (azaleptin) - razvijen je 1960. godine; većina drugih atipičnih antipsihotika razvijena je 1990-ih. U skladu s najnovijim podacima, podjela antipsihotika na tipično i atipično, na temelju njihovog farmakološkog djelovanja, možda će se morati ponovno razmotriti, budući da se atipični antipsihotici značajno razlikuju po principu djelovanja, učinkovitosti i nuspojavama [5].

    svjedočenje

    Glavno svojstvo antipsihotika je sposobnost učinkovitog djelovanja na produktivne simptome (iluzije, halucinacije i pseudohalucinacije, iluzije, mentalne poremećaje, poremećaje u ponašanju, psihotičnu agitaciju i agresivnost, maniju). Osim toga, često se propisuju antipsihotici (osobito atipični) za liječenje depresivnih i / ili negativnih, tzv. simptomi nedostatka (apato-abulija, emocionalno izravnavanje, autizam, desocijalizacija itd.). Međutim, neki izvori su izrazili sumnju u sposobnost tih agensa da utječu na nedostatne simptome izolirane od produktivnosti [6] [1]: nije bilo studija o učinkovitosti atipičnih antipsihotika na prevladavajuće negativne simptome [6]. Pretpostavlja se da oni eliminiraju samo tzv. Sekundarne negativne simptome, zbog smanjenja zabluda i halucinacija kod psihotičnih pacijenata, smanjenja ljekovitog parkinsonizma kada se prevede s tipičnog neuroleptika na atipično [7] [1] ili smanjenje depresivnih simptoma [1].

    Primjena atipičnih antipsihotika česta je u bipolarnoj depresiji. Česta praksa propisivanja malih doza "velikih" antipsihotika (trifluoperazin, perfenazin, flupentiksol, itd.) Ili "blagih", "malih" antipsihotika (tioridazin, alimemacin itd.) Za neurotične i anksiozne poremećaje, panični poremećaj, fobije nije opravdano, budući da specifično anti-anksiozno, antipanično i antifobično djelovanje ovih lijekova nije potvrđeno randomiziranim kontroliranim studijama [8].

    Mehanizam djelovanja i glavni učinci

    Svi poznati antipsihotici danas imaju zajednički mehanizam antipsihotičnog djelovanja, jer smanjuju prijenos živčanih impulsa u onim sustavima mozga gdje je dopamin predajnik živčanih impulsa [9]:

    • Mezolimbički put. Smanjenje dopaminergičkog prijenosa na taj način nužan je uvjet za antipsihotičko djelovanje [10], što podrazumijeva uklanjanje produktivnih simptoma (iluzije, halucinacije, itd.).
    • Mezokortikalni put [11]. Smatra se da smanjenje razine dopamina u mezokortikalnom području dovodi do pojave takvih simptoma shizofrenije kao negativnih poremećaja [12] [13] (afektivno izglađivanje, apatija, govorno siromaštvo, anhedonija, desocijalizacija, itd.) I kognitivna oštećenja [12]. [13] (nedostatak pažnje, radne memorije, izvršne funkcije [14]). Blokada dopaminskih receptora u mezokortikalnom putu može, uz produljenu terapiju tipičnim antipsihoticima, dovesti do povećanja negativnih poremećaja [15], kao i do povećanja kognitivne disfunkcije i poremećaja viših integrativnih funkcija mozga [16].
    • Nigrostriativni put. Blokada dopamina na taj način dovodi do tipičnim neurolepticima neurološke nuspojave (ekstrapiramidalni poremećaj) [10]: (parkinsonizam, akatizija, distonija, tetanus, salivacija, akutna i tardivna diskinezija), promatrana u više od 60% slučajeva u liječenju tipičnih antipsihotika [7].
    • Tuberoinfundibularni put. Blokada dopamina je odgovorna za povećanje razine prolaktina u krvi [10], što može uzrokovati niz drugih nuspojava: galaktoreja, ginekomastija, menstrualni poremećaji, spolna disfunkcija, depresija, povećan rizik od osteoporoze, rizik od razvoja patologije raka, neplodnost, pojava hipofize [17]. [18].

    Djelujući na hipotalamus, neuroleptici također inhibiraju izlučivanje kortikotropina i somatotropnog hormona [3]. Smanjenje prijenosa impulsa u dopaminskim neuronima zone okidača i centra za povraćanje daje antiemetički učinak svojstven mnogim antipsihoticima.

    Za sve moderne antipsihotike karakterističan je fenomen tzv. "Antipsihotičkog praga", ispod kojeg se ne ostvaruje antipsihotičko djelovanje i pojavljuju se samo nespecifični učinci - hipnotički, sedativni i anti-anksiozni, ili, naprotiv, aktiviranje i dezinhibiranje, kao i antiemetika. Za antipsihotično djelovanje potrebna je blokada dopaminergičke aktivnosti od najmanje 65% (prvenstveno D2-tip receptora); povećanje prolaktina se događa kada se blokira 72% ili više receptora; ekstrapiramidalni poremećaji - s blokadom od 78% ili više [19].

    Α blokada1-antipsihotični neuroleptici dovode do sniženja krvnog tlaka, ortostatske hipotenzije, simptoma vazodilatacije, razvoja vrtoglavice, pospanosti; H1-histamin - hipotenzija, povećana potražnja za ugljikohidratima i povećana tjelesna težina [20], sedacija [21].

    Blokada acetilkolinskih receptora povezana je s antikolinergičkim nuspojavama nekih antipsihotika: mogućnost kognitivnog oštećenja, suha usta, zatvor [22], smetnje smještaja, povećani intraokularni tlak, povećana brzina srca [20].

    5-HT blokada1A receptor uzrokuje antidepresivni i anksiolitički (anti-anksiozni) učinak nekih antipsihotika; 5-HT blokada2A - sprječavanje ekstrapiramidalnih poremećaja [22] i smanjenje negativnih simptoma [12].

    Učinak antipsihotika na metabolizam lipida s visokim opterećenjem lijekovima povezan je sa značajnim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, rizika od infarkta miokarda i moždanog udara [23] [24]; Dislipidemija i oštar porast tjelesne težine kod uzimanja antipsihotika mogu također potaknuti nastanak dijabetesa tipa 2 [25]. Rizik od kardiovaskularnih poremećaja posebno je visok u bolesnika koji primaju kombiniranu terapiju s tipičnim i atipičnim antipsihoticima [23]. Atipični antipsihotici imaju veću vjerojatnost da uzrokuju moždani udar i dijabetes nego što je tipično [26] [27], te uzrokuju veće povećanje tjelesne težine u usporedbi s haloperidolom [5]. Kod starijih osoba, antipsihotici uzrokuju povećanje rizika od upale pluća za 60% [28].

    Skupina tipičnih antipsihotika pogađa uglavnom dopaminske receptore i blokira, u pravilu, 75-80% D2-receptora, što je pretjerano u liječenju psihoza; atipična skupina utječe na metabolizam dopamina u manjoj mjeri, u većoj mjeri - na metabolizam serotonina i drugih neurotransmitera; prema tome, manje je vjerojatno da će uzrokovati ekstrapiramidne poremećaje, kao i negativne simptome i neurokognitivni deficit.

    Kognitivni učinak

    Na temelju podataka dobivenih iz otvorenih istraživanja pretpostavljeno je da su atipični antipsihotici učinkovitiji od tipičnih u liječenju neurokognitivne insuficijencije. Međutim, nema uvjerljivih dokaza o utjecaju atipičnih antipsihotika na neurokognitivna oštećenja, mnoge provedene studije otkrivaju metodološku slabost (prema P. Harvey, R.S. Keefe). U dvogodišnjem dvostruko slijepom RCT-u, izgrađenom s prethodnim metodološkim pogreškama, M.F. Green i sur. usporedili učinke haloperidola u niskim dozama i risperidonu; nisu zabilježene značajne razlike u indeksima koji odražavaju funkcionalno stanje verbalne memorije. U dvostruko slijepoj RCT, koju je proveo R.S. Keefe i sur., Pokazalo se da terapija haloperidolom u niskim dozama i olanzapinom ima pozitivan učinak na neurokognitivne pokazatelje, ali nije bilo značajnih razlika između lijekova. [29]

    Kao što neki promatrači ističu, [30] pozitivno kognitivno djelovanje, pripisano samo novim lijekovima, zabilježeno je u malim korporativnim istraživanjima. Velika studija kognitivnog učinka u okviru neovisne CATIE studije pokazala je da i perfenazin i novi alati daju isti i mali učinak ublažavanju kognitivnih deficita [31]. I u studiji iz 2007. pokazano je da poboljšani pokazatelji mogu nastati uslijed prilagodbe pacijenata na ponavljajuće testove, što predstavlja učinak učenja (efekt prakse) [30] [32].

    Pitanje učinaka antipsihotika generacije 1 i 2 na kognitivnu sferu i dalje je kontroverzno; Kako bi se stvorili adekvatni metodi za mjerenje kognitivnih pokazatelja u shizofreniji i dosljedno traženje terapijskih metoda, Sveučilište Kalifornije, zajedno s NIMH-om, izradilo je projekt MATRICS (Istraživanje mjerenja i tretmana za poboljšanje spoznaje u shizofreniji, istraživanje metoda za mjerenje i terapiju za poboljšanje kognitivne sfere u shizofreniji) [ 33].

    klasifikacija

    Među tipičnim antipsihoticima koji emitiraju:

    1. Sedativi (odmah nakon uzimanja imaju inhibitorni učinak): levomepromazin, klorpromazin, promazin, klorprotiksen, alimemazin, peritsiazin, itd.
    2. Upečatljiv, tj. Sa snažnim globalnim antipsihotičnim djelovanjem: haloperidol, zuklopentixol, pipotiazin, tioproperazin, trifluoperazin, flufenazin.
    3. Dezinfekcija, tj. Disinhibirajuće, aktivirajuće djelovanje: sulpirid, karbidin, itd. [34]

    Prema drugoj klasifikaciji, može se identificirati:

      Fenotiazini i drugi triciklički derivati:

    • s jednostavnom alifatskom vezom (klorpromazin, levomepromazin, promazin, alimemazin), imaju svojstvo snažnog blokiranja adrenergičkih receptora i acetilkolinskih receptora, izraženog sedativa, umjerenog antikolinergičkog učinka i umjerene sposobnosti da uzrokuju ekstrapiramidne poremećaje;
    • s piperidinskom jezgrom (peritsiazin, pipotiazin, tioridazin), imaju umjereni antipsihotički učinak, umjerene ili blage ekstrapiramidalne i neuroendokrine nuspojave, izražen antikolinergički učinak i umjeren sedativ;
    • s piperazinskom jezgrom (trifluoperazin, frenolon, tioproperazin, perfenazin, proklorperazin, tioproperazin, flufenazin), snažno blokiraju dopaminske receptore, slabo adrenoreceptore i acetilkolin; blagi sedativni i antikolinergički učinci, izražena sposobnost izazivanja ekstrapiramidalnih nuspojava.
  • Derivati ​​tioksantena (zuklopentixol, flupentiksol, klorprotiksen), čije djelovanje je približno isto kao fenotiazini s piperidinskom jezgrom.
  • Supstituirani benzamidi (amisulpride, sulpirid, sultoprid, tiaprid) djeluju slično fenotiazinima s piperidinskom jezgrom.
  • Derivati ​​butirofenona (benperidol, haloperidol, droperidol, trifluperidol), učinak je približno isti kao fenotiazini jezgre piperazina.
  • Derivati ​​dibenzodiazepina (kvetiapin, klozapin, olanzapin).
  • Derivati ​​benzisoksazola (risperidon).
  • Derivati ​​benzizotiazolil piperazina (ziprasidon).
  • Derivati ​​indola (dikarbin, sertindol).
  • Derivati ​​piperazinil kinolina (aripiprazol) [35] [36].
  • Po neuroleptički-produžiti (antipsihotici depo) jesu: flufenazin dekanoat (DITT depo), flupentiksol dekanoat (fluanksol depo), zuklopentiksol dekanoat (klopiksol depo), zuklopentiksol acetat (klopiksol-akufaz), haloperidol dekanoat [37], risperidon konst (Konstin rispolept) [38], piportil L4 [37].

    Prednosti neuroleptika: stabilnija koncentracija lijekova u krvi i prikladniji režim lijeka, mogućnost kontroliranog liječenja u bolesnika s nedostatkom usklađenosti, niži troškovi, bolja tolerancija u bolesnika s gastrointestinalnim bolestima, mogućnost korištenja nižih doza korektora, bez sindroma povlačenja [37].

    Nedostaci produženja neuroleptika uključuju činjenicu da većina njih pripada skupini tipičnih neuroleptika i, prema tome, zahtijevaju upotrebu korektora; iz istog razloga - mogućnost invaliditeta tijekom dugotrajne uporabe neuroleptika-produžuje; uski spektar djelovanja (ne uklanjaju negativne simptome); nemogućnost brzog ublažavanja izraženih nuspojava u slučaju nepodnošenja lijeka; poteškoće u izračunavanju doza i manevarskih doza; ograničen izbor antipsihotika; dugo čekanje s očiglednom neučinkovitošću lijeka kako bi se izbjegla kombinacija različitih antipsihotika; potrebu za pažljivim praćenjem vremena posljednje injekcije lijeka [37].

    Interakcije lijekova

    Učinci pri interakciji s pojedinim klasama lijekova: [39]

    • Antidepresivi. Međusobno poboljšanje djelovanja.
    • Normo-kemijska sredstva (pripravci litija). Moguća hiperglikemija.
    • Anti-parkinsonijski antikolinergici (ciklodol, itd.). Povećane antikolinergičke nuspojave, moguća hipertermija.
    • Antiparkinsonska dopaminergička sredstva (levodopa, itd.). Smanjenje terapijskog (antiparkinsonskog) djelovanja.
    • Alkohol, hipnotici, anestetici, antikonvulzivi. Povećan inhibitorni učinak na središnji živčani sustav.
    • Analgetici. Povećan analgetski učinak.
    • Barbiturati. Slabljenje djelovanja antipsihotika s produljenim dijeljenjem.
    • Relaksanti perifernih mišića. Produžavanje trajanja mišićnih relaksanata.
    • Estrogeni. Jačanje učinaka neuroleptika.
    • Antacidi, cimetidin, lijekovi protiv prolaza. Slabljenje djelovanja

    Nuspojave kod dugotrajne terapije

    Tardivna diskinezija, preosjetljiva psihoza i sindrom nedostatka

    Primjena antipsihotika može uzrokovati, zbog razvoja dopaminske preosjetljivosti, simptome tardivne diskinezije i simptome psihoze koji pogoršavaju tijek temeljnog poremećaja [40]. Razvoj takozvanih kasnih psihoza (psihoze preosjetljivosti dopamina, psihoze preosjetljivosti, "psihoza trzaja") uočene su zbog pojave preosjetljivosti dopaminskih receptora ili povećanja njihove gustoće kod pacijenata koji su dugo vremena uzimali snažne neuroleptike koji blokiraju dopamin kod pacijenata tijekom remisije između psihoze ili oko afektivni poremećaji ili neurološki poremećaji. Može se pojaviti kako u pozadini upotrebe droga, tako i kada se poništava, smanjujući dozu ili prelazak na antipsihotik koji se slabije veže na dopaminske receptore [41]. Tvrdilo se da dugotrajna terapija antipsihoticima može neke pacijente učiniti podložnijima psihozi nego s prirodnim tijekom bolesti [42] [41]; povećanje recidiva psihoze i nastanak rezistencije u nekim slučajevima povezani su s dugotrajnom primjenom antipsihotika [41]. Ovo mišljenje je iznijelo prigovore i bilo je kritizirano [43] [44].

    Kao i kod preosjetljive psihoze, tardivna diskinezija se može razviti, osobito s povlačenjem antipsihotičkih lijekova (sindrom odustajanja). Vrste sindroma povlačenja neuroleptika su psihoze preosjetljivosti, diskinezija povratka (neoznačena diskinezija), holinergički sindrom "trzaja" i neki drugi nespecifični simptomi. Postupno smanjenje doza s oduzimanjem antipsihotičkog lijeka smanjuje rizik od sindroma povlačenja [10].

    S produljenom terapijom neurolepticima također je promatran sindrom neuroleptičkog nedostatka (sindrom induciranog neuroleptika, NIDS). Ova nuspojava pojavljuje se pretežno u bolesnika koji uzimaju tipične antipsihotike visoke doze. Prema podacima iz 2005. sindrom neuroleptičkog nedostatka javlja se u oko 80% bolesnika koji uzimaju tipične antipsihotike [46].

    Strukturne promjene u mozgu

    Placebo-kontrolirane studije tri skupine makaka koje su primale haloperidol ili olanzapin u terapijskoj dozi tijekom 17-27 mjeseci ukazuju na značajno smanjenje težine i volumena mozga zbog primjene neuroleptika, dosegnuvši 8-11% [47] i povezano sa smanjenjem volumena sive, i bijele tvari u brojnim područjima. Smanjenje volumena sive tvari uglavnom je uzrokovano gubitkom glijalnih stanica, 48 prije svega astrocita (do 20% u parijetalnoj regiji) i oligodendrocita (do 11%), [49] s povećanjem gustoće neurona, čiji se ukupni broj nije promijenio., Nakon publikacija uslijedile su tvrdnje farmakoloških tvrtki da učinak njihovih lijekova nije ispravno ispitan na životinjskim modelima prije nego što su stavljeni na tržište [50].

    Istraživačica Nancy Andreasen smatra da ubrzani gubitak sive tvari kod pacijenata koji primaju povećanu količinu antipsihotika ukazuje na negativan učinak lijekova [51] i da uzimanje neuroleptika dovodi do postupne atrofije prefrontalnog korteksa [52]. Ovaj stav kritiziraju mnogi drugi istraživači, uključujući Fuller Tori [53].

    2010. istraživači J. Moncrieff i J. Leo objavili su sustavni pregled studija magnetske rezonancije u mozgu, kako bi usporedili promjene u mozgu pacijenata koji su uzimali antipsihotike i pacijente koji ih nisu uzimali. 14 od 26 studija, uključujući i najopsežnije, pokazalo je smanjenje ukupnog volumena mozga, volumena sive tvari ili povećanje volumena šupljina ispunjenih cerebrospinalnom tekućinom tijekom liječenja. Među 21 studijom pacijenata koji nisu uzimali antipsihotike ili su ih uzimali samo u malim dozama, pet ih je pokazalo razlike s kontrolnom skupinom; međutim, nisu zabilježene promjene u volumenu mozga kao rezultat triju studija skupina pacijenata koji nisu uzimali lijekove, unatoč dugoj povijesti bolesti. Prema autorima pregleda, promjene mozga, koje su tradicionalno povezane s patofiziološkim mehanizmima u shizofreniji, mogu biti uzrokovane antipsihotičkim lijekovima [54].

    Razvoj perspektive

    Razvijeni su novi antipsihotični lijekovi, uključujući one koji nisu povezani s blokadom D2 receptora [55]. Nade se stavljaju na agoniste metabotropnih receptora glutamata, [56] koje FDA još nije odobrila, ali pokazuju antipsihotičku učinkovitost u kliničkim ispitivanjima [57] [58].

    Skupina istraživača tvrdila je antipsihotičko djelovanje kanabidiola, prirodne komponente kanabisa [59] [60].